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L'église, un exemple du plan central de la croix grecque de la Renaissance, a été conçue par Antonio da Sangallo l'Ancien, qui a été inspiré par la Basilique de Santa Maria delle Carceri à Prato, conçue par son frère Giuliano da Sangallo. Le même plan, tiré des œuvres de Filippo Brunelleschi, a été utilisé pour la conception originale par Bramante et Michel-Ange pour la basilique Saint-Pierre, ainsi que pour l'église de Santa Maria della Consolazione à Todi, de paternité incertaine.
Le bâtiment de la fin de la Renaissance a été construit sur le site d'une pieve paléochrétienne préexistante dédiée à Sainte-Marie et ensuite à Saint-Blaise. Au début du XVIe siècle, il n'existait que des restes de la pieve, dont un mur avec une fresque de Madonna with Child et St. Francis, d'un peintre siennois du XIVe siècle. Le projet a été soutenu par le pape Léon X, qui avait étudié sous Angelo Poliziano, originaire de Montepulciano.
La construction a duré jusqu'en 1580 et, après la mort de Sangallo, a été dirigée par d'autres surintendants.
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